“降糖治疗能否使心血管系统获益”一直是心血管领域和糖尿病领域悬而未决的问题，在ACCORD、ADVANCE、VADT等研究令我们略感遗憾之时，即将启动的ACE研究让我们再次看到“心”的希望。在2008年ESC会议期间，拜耳先灵医药公司举办了题为“如何让血糖管理深入人心：阿卡波糖和ACE——预防心血管疾病（CVD）和糖尿病的新举措”的媒体发布会。会议由ACE国际专家委员会成员Lar Ryden教授和ACE联合主席胡大一教授担任主席，让我们跟随三位专家的深入解析，聆听“心”的呼唤。

糖代谢异常与心血管风险：致命的联系

Linda Melbin博士   瑞典卡罗琳斯卡大学医院心血管科

    在CVD患者中，糖代谢异常的患病率被严重低估。血糖和急性心肌梗死（AMI）研究显示，在AMI患者中，31%的患者合并存在未经诊断的糖尿病，35%的患者存在糖耐量减低（IGT），仅有34%的患者糖代谢正常。而欧洲心脏调查和中国心脏调查的结果更加令人触目惊心——在冠心病患者中，分别有2/3和77%的患者合并糖代谢异常；如果不进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），糖代谢异常的漏诊率分别高达2/3和80%。鉴于此，2007年公布的《ESC/EASD联合指南》推荐，高血糖与CVD应被视为一个整体（I级推荐，A级证据），对CVD患者应行OGTT检查（I级推荐，B级证据）。

    来自瑞典国家登记处的数据显示，1995~2002年由CCU出院的冠心病患者中，1年内的病死率呈逐年下降趋势，但糖尿病患者的病死率仍远远高于非糖尿病患者：糖尿病患者的病死率由30%下降至20%，而非糖尿病患者从15%降至10%。欧洲心脏调查显示，随访400天后，糖代谢正常组、新诊断糖尿病组和已知糖尿病组的存活率分别为98%、95%和91%（图1）。这些结果充分说明，糖代谢异常是冠心病患者预后不良的重要指标之一。因此，对CVD患者的糖代谢异常进行早期诊断，积极管理十分重要。

    研究显示，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的心脏和血管似乎对高血压、高血脂等危险因素更加敏感。Stamler等早在1993年发表于《Diabetes Care》的文章就表明，在相同水平收缩压或胆固醇的基础上，合并糖尿病的冠心病患者其10年死亡率均远远高于单纯冠心病患者，这与餐后血糖增加氧化应激，进而引起内皮细胞损伤等有关。鉴于此，《联合指南》推荐，改善餐后血糖可能有助于降低CVD发生风险及其死亡率（IIb级推荐，C级证据）。另外，针对多重危险因素的综合干预很重要。于近期公布的Steno-2研究显示，与常规治疗相比，对2型糖尿病患者进行多因素综合干预使心血管终点事件下降60%。

控制餐后高血糖，减少心血管风险

Oliver Schnell教授   德国慕尼黑大学，慕尼黑糖尿病研究院糖尿病及心血管系主任

    基于大量循证依据，餐后高血糖与CVD死亡率之间的密切关系已经毋庸置疑。针对欧洲人群的大型研究DECODE研究（n=28 549）显示，餐后2小时血糖与CVD的死亡风险呈正相关。1年后，在亚洲人群中开展的DECODA研究（n=6817）进一步证实了这一结果——空腹血糖对全因死亡率和CVD死亡率的预测依赖于餐后血糖（图2）。

    α糖苷酶抑制剂阿卡波糖能够延缓碳水化合物在肠道的吸收，从而有效降低餐后血糖。而且，阿卡波糖只在肠道局部发挥作用，极少被机体吸收，这一点对于药物的安全性是很重要的。涉及30项随机、安慰剂对照试验的荟萃分析结果显示，阿卡波糖单药治疗使餐后血糖平均下降2.3 mmol/L，使HbA1c下降0.8%。

    在显著降低餐后血糖的基础上，阿卡波糖可能减少IGT患者和2型糖尿病患者的CVD发生风险。STOP-NIDDM研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，平均随访3.3年，主要终点为阿卡波糖减少IGT进展为糖尿病的有效性，次级终点为阿卡波糖减少CVD发生风险的有效性。结果显示，与安慰剂组相比，阿卡波糖使2型糖尿病发生风险降低36%（P=0.0003），而且使35%的患者逆转为正常糖代谢状态（安慰剂组为31%，组间P<0.0001）。次级终点分析显示，与安慰剂组相比，阿卡波糖使心肌梗死发生相对风险减少91%（P=0.0226），使任一心血管事件相对风险减少49%（P=0.0326）。

    与STOP-NIDDM研究不同的是，荟萃分析MeRIA研究针对的是2型糖尿病人群（n=2180），其结果与STOP-NIDDM研究一致—阿卡波糖使心肌梗死和任何心血管事件的发生风险分别降低64%（P=0.012）和35%（P=0.006）。

    阿卡波糖通过降低餐后血糖和HbA1c，能有效延缓IGT进展为糖尿病，并可能减少IGT和糖尿病患者的CVD风险。

ACE研究：CVD二级预防的探索

潘长玉教授    中国人民解放军总医院 ACE研究联合主席

    越来越多的证据表明，餐后高血糖与CVD之间密切相关，阿卡波糖能减少IGT患者的CVD风险，然而，对于合并CVD的IGT患者，阿卡波糖对新发CVD事件的影响尚不明确，这正是ACE（Acarbose Cardiovascular Evaluation）研究所要回答的问题。
作为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，ACE研究在CVD合并IGT的患者中，评估阿卡波糖能否减少心血管事件的发生（CVD二级预防），能否延缓、减少2型糖尿病的发生（糖尿病一级预防）。该研究由拜耳先灵医药公司赞助，与英国牛津大学糖尿病中心联合，在中国大陆和香港的150家医院入选7500例患者，至少随访4年。除接受最佳化CVD治疗外，受试者遵循“小剂量开始，逐渐加量”的给药原则，随机接受阿卡波糖（50 mg qd~50 mg tid）或安慰剂治疗。复合CVD终点被定义为入组后首次发生以下事件的时间：心血管死亡、心脏骤停复苏、非致死性心肌梗死、致死/非致死性卒中。次级终点事件为新发生的糖尿病。ACE研究将于2008年启动，2013年结束，有望在2014年公布结果。

    回顾近期公布的临床试验，我们遗憾地发现，ACCORD、ADVANCE、VADT均未能证明降糖治疗使心血管系统获益。那么，肩负重任的ACE研究有哪些独特之处呢？

    1. 干预的时机较早：上述三项研究的受试者的糖尿病病程均较长（分别为10年、7年、11年），而ACE研究是在糖尿病前期阶段即进行干预。大庆糖尿病预防跟踪随访研究20年结果证实，糖尿病前期不仅是糖尿病发生的危险因素，也是CVD发生的危险因素，早期干预可能显著地减少血管事件的风险（图3）。

    美国内分泌科医师协会（AACE）于近期发表共识称：所有的糖尿病前期患者均应接受强化的生活方式干预；在药物干预方面，充分的证据表明，二甲双胍和阿卡波糖能有效、安全减少糖尿病前期向糖尿病的进展。

    2. 低血糖隐患小：低血糖严重影响心血管系统的预后，然而上述三项研究均未能摆脱这一隐患。相比之下，ACE研究所采用的干预药物——阿卡波糖具有很好的安全性，不导致低血糖。作为惟一被批准用于IGT患者的降糖药物，阿卡波糖目前被广泛地应用于27个国家。

    潘教授指出，之所以在诸多的降糖药物中，选择阿卡波糖作为ACE研究的干预药物，是因为STOP-NIDDM和MeRIA研究已经为阿卡波糖减少IGT和2型糖尿病患者的CVD发生风险提供了一定的提示线索。另外，ACE研究在中国开展，而阿卡波糖在中国应用广泛，患者的依从性较好。

    对餐后血糖进行早期干预能否改善CVD预后？这是我们尚未回答，也是亟待回答的问题。作为首个探讨这一问题的研究依据，我们期待ACE研究将开拓CVD二级预防的新纪元！