氯吡格雷作为血小板ADP受体拮抗剂，在心血管疾病防治领域占据重要地位，急性冠状动脉综合征（ACS）、接受PCI或需要长期服用阿司匹林而不能耐受的患者均需应用氯吡格雷。CURE、CREDO、CLARITY等研究显示阿司匹林联合应用氯吡格雷可进一步降低ACS和接受PCI患者近期及远期的心脏事件风险；但同时也发现双联抗血小板治疗会增加患者出血、特别是胃肠道出血风险。质子泵抑制剂（PPI）作为强抑酸药，可将出血高危患者服用抗血小板药物后胃肠道出血的风险降低50%。因此2008年美国心脏病学学会（ACC）等专业学会曾建议对接受双联抗血小板治疗的患者应用PPI以预防消化道出血。而刚刚过去的2009年，有不同的证据表明，PPI合用氯吡格雷可能降低血小板对后者的反应性，增加心脏事件风险；同时也有相反的证据和意见。PPI是否可与氯吡格雷合用，应如何权衡减少胃肠道出血和增加心脏事件的利弊，都是亟需回答的问题。

正方观点：PPI不能和氯吡格雷合用
    PPI与氯吡格雷合用，无论从机制、实验室研究还是临床研究的角度，都提示可能增加血栓事件风险，因此PPI、特别是某些特定的PPI，不应与氯吡格雷合用。

（一）PPI与氯吡格雷相互作用的机制
    ADP可与血小板表面的受体结合介导其激活和聚集，氯吡格雷就是通过与血小板表面的ADP P2Y12受体结合，从而不可逆地阻断其通过ADP途径激活。氯吡格雷需要在肝脏代谢产生活性代谢产物，才能起到抗血小板作用。体内85%的氯吡格雷被血浆中的酯酶水解失活，只有15%依赖于细胞色素P450的同功酶1A2、2B6、2C9、2C19、3A4等代谢活化，其中以2C19和3A4为主。因此氯吡格雷作用强度受到这些酶活性的显著影响。而目前临床应用的PPI奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，均通过CYP2C19和3A4代谢，这就可能竞争性地抑制上述同功酶对氯吡格雷的代谢。体外研究显示不同PPI对CYP2C19的抑制程度存在差异，兰索拉唑和泮托拉唑最强，奥美拉唑其次，埃索美拉唑和雷贝拉唑最弱。这些研究提示奥美拉唑通过CYP2C19和3A4途径与氯吡格雷存在较强的相互作用。

    CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用相关性的研究，可作为PPI和氯吡格雷通过CYP2C19途径发生相互作用的佐证。FAST-MI和TRITON-TIMI38研究数据显示，携带CYP2C19 2、3、4、5等位基因（编码的CYP2C19活性较低）的患者，与携带野生型1等位基因的纯合子相比，心脏事件风险高3倍。

（二）实验室研究
    OCLA（Omeprazole Clopidogrel Aspirin）研究是一项随机双盲的安慰剂对照研究。入选140例接受双联抗血小板治疗的患者，随机接受奥美拉唑20mg/d或安慰剂，以血小板反应指数（Platelet Reactivity Index， PRI）作为研究终点。两组间基线PRI是匹配的（实验组83.2±5.6% vs.对照组83.9±4.6%），治疗7天后实验组和对照组的PRI分别为51.4±16.4%和35.8±15.4%（P＜0.0001）。Sibbing的研究纳入1000例接受PCI后长期双联抗血小板治疗的患者，应用ADP诱导的血小板聚集率评价氯吡格雷和三种PPI（泮托拉唑、奥美拉唑和埃索美拉唑）的相互作用。奥美拉唑组血小板聚集率显著高于未服用PPI的患者，而另外两组患者无此差异。上述研究一致提示，基于实验室检查，奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用似乎更明显，而并未发现其他PPI（泮托拉唑和埃索美拉唑）影响氯吡格雷的抗血小板作用。

（三）临床研究
    对PPI与氯吡格雷合用增加心脏事件风险的关注始于一项临床研究。Gilard等研究不同药物对氯吡格雷作用的影响时发现，应用奥美拉唑患者的心脏事件风险增加，这一结果引起广泛关注。Pezalla等回顾了应用氯吡格雷1年的患者情况，研究对象分为三组：未服用PPI的对照组，服用PPI的低剂量组和高剂量组。研究发现三组在1年内急性心肌梗死（AMI）的发生率分别为1.38%、3.08%和5.03%（P＜0.05）。在校正组间高血压、糖尿病（DM）等因素后，PPI组与对照组之间仍然存在差异。

    Juurlink等人应用巢式病例对照研究分析了13 636例<66岁的ACS患者数据，其中734例在90天内因MI再入次院，按照1：3的比例按年龄、性别、接受PCI等因素匹配的患者2057例。经多因素校正后发现，30天内应用PPI者再梗死的风险比为1.27（95%CI：1.03~1.57）；而既往（31~90天）或远期（90天以前）应用PPI与再梗死无关。Ho等分析了退伍军人医疗中心数据库中8205例长期应用氯吡格雷的患者，其中5244例应用了不同种类的PPI，2961例未合用PPI。结果显示合用PPI者因ACS再次入院的风险增加（校正OR 1.25；95%CI：1.11~1.41）（表1），且在合用PPI期间发生死亡或再入院的风险比未合用期间风险更高（校正OR 1.27；95%CI：1.10~1.46）；同时发现奥美拉唑和雷贝拉唑不良事件风险更高（OR分别为1.24和2.83），而兰索拉唑和泮托拉唑因病例数少（分别为22例和15例）未进行分析。一项来自于美国国家MEDCO数据库的病例分析入选PCI后接受氯吡格雷至少12个月的患者，接受的PPI包括奥美拉唑（2307例）、埃索美拉唑（3257例）、泮托拉唑（1653例）、兰索拉唑（785例）和雷贝拉唑（298例），平均与氯吡格雷重叠应用293天。在12个月内应用PPI者严重心脏事件的发生率为25.1%，未合用PPI者为17.9%（HR=1.51；95%CI：1.39~1.64）。亚组分析发现，与对照组相比包括泮托拉唑、埃索美拉唑在内的各种PPI均使心脏事件风险增加。作者还分析了接受支架置入后未应用氯吡格雷的患者，这些患者中应用PPI者（234例）与未应用PPI者（1407例）相比风险并未增加。综合其他研究，其结果一致提示PPI与氯吡格雷合用会增加心脏事件风险，这一研究进一步表明这种风险并不是应用PPI本身带来的，而且很可能具有类效应。

表1  ACS患者出院后不良结局