作者：马萍 天津市第二人民医院

审稿人：李勇 复旦大学附属华山医院

艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所引起的传染病，有效的抗反转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy，ART），使得曾经的不治之症成为虽不能治愈但可以控制的慢性病，通过ART治疗，达到病毒载量测不到，免疫功能基本正常，HIV感染者可以获得正常的预期寿命，可以像普通人一样工作、学习和生活。但是随着HIV感染者生存期的延长，非艾滋定义性疾病（non-AIDS-defining Diseases，NAD）如动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、慢性器官损伤、癌症等正在成为新的挑战，其中，ASCVD的发病率和死亡率持续上升，大型流行病学研究表明，HIV感染者患有ASCVD的风险是HIV阴性人群的两倍[1]，传统的风险因素评估可能严重低估了这部分人群的ASCVD风险[2]，且成功的ART治疗和病毒抑制也不能消除这种风险[3-4]。

HIV感染者发生ASCVD风险增高的机制尚不明确，与HIV阴性人群相似，包括传统因素和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高是HIV感染者ASCVD的主要始动因素，在此基础上，HIV感染引起的全身性炎症可能起着关键作用。有研究表明，HIV感染可引起持续的炎症和免疫反应，释放诸如TNF-α、IL-6 和 IL-1β等细胞因子和其他免疫活性物质，导致脂肪细胞变性，诱发高甘油三酯血症、低HDL-C血症等一系列代谢紊乱[5]。TNF-α可通过降低胰岛素受体激酶活性介导胰岛素抵抗。IL-6则可能影响胰岛素信号传导和促进肝脏糖异生，导致肝脏甘油三酯生成增加。炎性介质释放也可能对心肌细胞和血管内皮细胞造成损害，增加LDL-C沉积于血管内皮细胞，促进ASCVD的发生。另外，某些ART药物进一步推波助澜，已有多项研究证实蛋白酶抑制剂、某些非核苷类反转录酶抑制剂、某些整合酶抑制剂尤其是含有利托那韦或考比司他等激动剂ART药物可以导致血脂异常[6-7]，目前认为与ART后肝脏合成功能改变、炎症反应、氧化应激、药物影响和可能的遗传因素相关。

降低HIV感染人群的心血管风险，寻求感染者不但可以活得长，而且要活得好成为HIV相关各方共同的目标和挑战。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表文章，展示了一项全球多中心、随机对照临床研究（REPRIEVE）[8]。该研究由美国国立卫生研究院发起，全球五大洲12个国家140余个医疗中心同时开展，筛选了10865例受试者，最终入组7769例，年龄在40-75岁之间，中位年龄为50岁。其中近三分之一是女性，41%是黑人，35%是白人，15%是亚裔。研究参与者正在接受稳定的ART治疗，88%的参与者病毒载量低于检测水平；一半人ART治疗超过10年或更长时间；参与者既往没有ASCVD病史，也没有服用过他汀类药物，经传统ASCVD风险评估为低或中风险人群。参与者被随机分配接受每日一次口服匹伐他汀或安慰剂，剂量为4毫克。主要终点为主要心血管不良事件（MACE），包括心血管死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛住院、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、外周动脉缺血、冠状动脉、颈动脉或外周动脉血管重建；关键次要终点为：不良心血管事件+全因死亡、LDL或Non-HDL水平；目标安全事件包括糖尿病、肝损伤（3级ALT升高5-10倍；4级ALT升高10倍以上）、肌痛、肌无力（3级，定义为无法从事社交活动或4级定义为致残）或由于艾滋病事件限制治疗。

REPRIEVE研究结果显示，与安慰剂组相比，服用匹伐他汀组LDL水平较基线时下降了30%（图3），从2.7 mmol/L降低至1.9 mmol/L。主要终点MACE的风险降低了35%（图4），关键次要终点MACE+全因死亡的风险降低了29%（图5），在基线评估时心血管疾病风险较高的参与者可能获益更多。

随访期间，受试者依从性良好。在中位时间为5.1年的随访中，匹伐他汀组有82名参与者(2.1%)，安慰剂组有46名参与者(1.2%)因不良事件而中断治疗，匹伐他汀组的糖尿病发生率更高（发生率比：1.35；95% CI：1.35），匹伐他汀组的主要不良心血管事件发生率为4.81 / 1000人年，安慰剂组为7.32/1000人年(风险比，0.65；95%CI：0.48~0.90；P=0.002)。匹伐他汀组出现肌痛或肌病的频率较高，严重程度达到或超过严重程度为3级或以上或导致改变治疗方案的在匹伐他汀组发生率更高（发生率比，1.74；95%CI：1.24~2.45)。提示匹伐他汀易于使用、具有成本效益来改善HIV感染者的心血管健康和生活质量。

匹伐他汀和多数目前常用的ART药物没有相互作用，可能是研究者选择试验该药的主要理由，目前还不清楚匹伐他汀的益处是否适用于所有其他他汀类药物。既往有针对HIV阴性人群的JUPITER研究显示，瑞舒伐他汀降低了主要心血管事件的发生率，并降低了LDL-C和高敏C反应蛋白的水平[9]。所以根据现有的研究数据，其他的他汀类药物在HIV感染者的血脂管理中也具有广阔的应用前景，需要注意的是目前已知某些蛋白酶抑制剂，某些非核苷类反转录酶抑制剂以及含有增效剂的整合酶抑制剂与辛伐他汀、洛伐他汀、缬沙坦等药物有禁忌，故在选用其他他汀类药物时，要避免发生药物相互作用。

多种因素导致HIV感染者罹患心血管疾病的风险增加，血脂管理只是其中一环，降低慢性炎症因子水平、减轻感染者体内炎症反应、优化抗病毒治疗方案等综合管理是未来HIV感染领域新的研究方向。

在REPRIEVE研究的预先设定亚组分析结果中，初步揭示某些生物标志物可能有助于了解HIV感染者具有较高ASCVD风险的机制，但是目前累计的数据仍然有限。而基于REPRIEVE研究数据，通过给予他汀类药物匹伐他汀调脂治疗，结合生活方式调整及其他风险因素管理等预防HIV感染者心血管疾病的发生是极具成本效益的健康管理手段。

期待REPRIEVE研究改写HIV感染者血脂管理指南，以指导HIV专业医生做好HIV感染者血脂管理，凝聚各方共识，合力提高HIV感染者生存质量，续写HIV感染者命运新篇章。

参考文献：

1. Feinstein MJ， Hsue PY， Benjamin LA， et al.Characteristics， prevention， and management of cardiovascular disease in people living with HIV: a scientific state-ment from the American Heart Association. Circulation 2019; 140(2): e98-e124.

2. Feinstein MJ. Science and ART — cardiovascular disease risk assessment in HIV. JAMA Cardiol 2023; 8: 107-8.

3. 26.Lederman MM， Funderburg NT， Sekaly RP， Klatt NR， Hunt PW. Residual immune dysregulation syndrome in treated HIV infection. Adv Immunol 2013; 119:51-83.

4. Zanni MV， Toribio M， Robbins GK， et al. Effects of antiretroviral therapy on immune function and arterial inflammation in treatment-naive patients with human immunodeficiency virus infection. JAMA.2016; 1: 474-80.

5. 肖江， 郜桂菊， 李鑫， 等. 高效抗逆转录病毒治疗对艾滋病患者机体代谢的影响[J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子 版)， 2011， 5(2): 133?1.

6. Kelesidis T， Currier JS. Dyslipidemia and cardiovascular risk in human immunodeficiency virus infection[J] Endocrinol Metab Clin North Am 2014， 43(3): 665?684.

7. Lagathu C， Béréziat V， Gorwood J， et al. Metabolic complications affecting adipose tissue， lipid and glucose metabolism associated with HIV antiretroviral treatment.[J]. Expert Opin Drug Saf， 2019， 18(9): 829?840.

8. Grinspoon SK， Fitch KV， Zanni MV， et al.REPRIEVE Investigators. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):687-699.

9. Ridker PM， Danielson E， Fonseca FAH， et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.

10. Vergallo R，Patrono C. Cardiovascular disease prevention in people living with HIV: from REPRIEVE to a statin of grace. Euro Heart J. 2023; 44:4308–4309

审稿人简介

李勇

复旦大学医学院内科学教授

复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

复旦大学博士研究生导师

中国高血压联盟副主席

中国国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

中华医学会心血管病分会高血压学组委员

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长

Felow ， European Society of Cardiology ( FESC )

作者简介

马萍

天津市第二人民医院感染二科 主任

在美国完成访问学者工作。承担及参与国家及省市级课题20余项。以第一/通讯作者在Vaccine、NC、CID、EMI、AIDS 、Talanta等杂志发表论文50余篇，总影响因子超过 200 分。

天津市性病艾滋病防治协会会长

中国性病艾滋病协会常务理事

中国性病艾滋病协会结核专业委员会副主委

中华医学会感染病分会艾滋病学组委员

中华中医药学会防治艾滋病分会常委

天津市中西医结合学会重症医学分会常委

天津医学会结核病分会常委

《AIDS杂志中文版》、《中国艾滋病性病杂志》、《中华医学杂志英文版》编委。