编者按：在欧洲心脏病学学会年会（ESC2017）期间，来自台湾台北马偕纪念医院的Chen CY等报道了一项队列研究，在2型糖尿病（T2DM）患者中探索裸金属支架植入后联合应用氯吡格雷和质子泵抑制剂（PPI）是否会增加心脏事件发生风险，结果令人欣慰，证实了在该人群中两药联用的心血管安全性。 该研究为氯吡格雷与PPI联用提供了新的支持证据。

    研究目的

    氯吡格雷与PPI联用的安全性一直是临床关注的一个重要问题。本研究的目的在于探索T2DM患者裸金属支架植入后联合应用氯吡格雷和PPI与不联用PPI相比是否会增加心脏事件发生风险。

    研究方法

    研究者利用国家健康保险研究数据库（NHIRD），入选患者在裸金属支架植入后联合应用氯吡格雷和PPI或不联用PPI治疗90天。主要终点为3个月、6个月和12个月后发生急性冠状动脉综合征（ACS）或因经皮冠状动脉介入治疗（PCI）/冠状动脉旁路移植手术（CABG）而再次入院。

    研究结果

    共6757例T2DM患者接受了裸金属支架植入，其中氯吡格雷组6243例，氯吡格雷联合PPI组514例。结果显示，在裸金属支架植入后1年期间，与氯吡格雷单药治疗组相比，氯吡格雷联合PPI治疗组患者的不良心血管事件风险并无增加，3个月、6个月和12个月时的风险比（HR）分别为0.87（95%CI：0.65~1.15）、0.95（95%CI：0.78~1.15）、0.60（95%CI：0.81~1.12）（表1，图1）。主要终点的单独成分（ACS或PCI/CABG）也取得了相似结果（表1）。

    表1. 主要终点：氯吡格雷与PPI联用 vs. 氯吡格雷单用

图1. ACS/血运重建生存曲线图：氯吡格雷与PPI联用 vs. 氯吡格雷单用

    研究结论及讨论

    该研究得出结论，在植入裸金属支架的糖尿病患者中，联合应用氯吡格雷与PPI并没有增加心血管事件风险，提示在该人群中PPI的应用并不会降低氯吡格雷的抗血小板保护作用。该结果为长期以来存有争议的氯吡格雷与PPI是否能安全联用这个问题提供了新的证据。从理论上来讲，因氯吡格雷与PPI均通过肝脏CYP2C19酶代谢，两者同时使用会产生竞争性抑制。但阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗（DAPT）作为ACS/PCI患者的治疗基石，PPI又是DAPT患者预防胃肠道出血的重要选择，因此氯吡格雷与PPI在临床上联用的情况非常常见。从循证医学证据来看，尽管曾有回顾性研究发现氯吡格雷与PPI联用可增加心血管事件风险，但随后发表的前瞻性随机对照研究却证实了两者联用的安全性。2009年公布的TRITON－TIMI38研究事后亚组分析证实，PPI不影响氯吡格雷的主要临床终点（包括心血管死亡、心肌梗死和脑卒中），与心肌梗死、支架血栓形成和出血风险均无相关性（Lancet. 2009;374:989-997）。2010年发表于《新英格兰医学杂志》COGENT研究是一项前瞻性、多中心、随机对照试验（N Engl J Med. 2010;363:1909-1917），纳入3761例使用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的患者，随机加用奥美拉唑或安慰剂治疗，结果显示，180天时DAPT联合PPI可显著降低上消化道出血风险（1.1% vs. 2.9%，P=0.001），且不增加主要不良心血管事件发生率（4.9% vs. 5.7%，P=0.98）。因此，前瞻性随机对照研究为氯吡格雷与PPI联用的安全性提供了有力证据。

    本届ESC年会上新公布的《2017 ESC ST段抬高型急性心肌梗死患者管理指南》明确建议，对消化道出血高危患者推荐在DAPT时联用PPI（I，B）。该指南指出，消化道出血高危患者包括有消化道出血病史或具有多个出血危险因素的患者，包括高龄、同时使用抗凝药、类固醇或非类固醇抗炎药（包括高剂量阿司匹林）、以及幽门螺杆菌感染。临床实践中，应根据患者具体情况来判定是否需要联合使用氯吡格雷和PPI，通过综合评估其心血管获益与胃肠道出血之间的效益风险比，从而制定最适合患者的个体化治疗方案。