编者按：2023年3月6日，ACC上公布了LOADSTAR研究的结果，并同步发表在JAMA杂志。该研究旨在冠心病患者中比较基于LDL-C水平的他汀滴定治疗和起始高强度他汀治疗的有效性和安全性。就该研究结果，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科陆国平教授进行了全面、深入的解读，《国际循环》特此发表，敬请关注。
此前的一些指南建议，在冠心病人群中无论基线LDL-C水平多少，起始即高强度他汀治疗以使LDL-C降低至少50%；而另一种策略则是起始使用中等强度他汀类药物治疗，并滴定至特定的LDL-C目标值。尽管这些方案在临床中均广泛使用，但在LOADSTAR研究结果发布之前，尚无研究对上述两种治疗方案进行头对头的比较。
LODESTAR研究是在韩国12家医疗机构开展的一项随机、多中心、开放标签、非劣效性研究。该研究自2016年9月9日至2019年11月27日共纳入4400名临床诊断的冠心病患者，包括稳定性缺血性心脏病和急性冠脉综合征（不稳定心绞痛和急性心肌梗死），基线LDL-C水平为100 mg/dL及以上，1:1随机分为目标治疗组和高强度他汀类治疗组。
图1. 研究的招募、随机化和随访
在目标治疗组（LDL-C的治疗目标水平为?50-70 mg/dL），若既往未经他汀治疗的患者，起始给予中等强度他汀治疗（瑞舒伐他汀10 mg或阿托伐他汀20 mg）；若目前已在进行他汀治疗的患者且LDL-C水平在70 mg/dL以下，则维持目前治疗；若目前已在进行他汀治疗、但LDL-C水平超过70 mg/dL的，则上调他汀强度。随访过程中，目标治疗组的LDL-C水平拟通过方案调整维持在?50-70 mg/dL。在高强度他汀治疗组（瑞舒伐他汀20 mg或阿托伐他汀40 mg），研究过程中无论LDL-C水平如何均不调整剂量。
图2. 研究期间降脂策略
该研究的主要终点为主要心脑血管不良事件，包括3年内的全因死亡、心肌梗死（MI）、卒中和任何冠状动脉血运重建。次要终点包括：（1）新发糖尿病，（2）因心力衰竭而住院，（3）深静脉血栓或肺血栓栓塞，（4）外周动脉疾病的血管内重建，（5）主动脉介入或手术，（6）终末期肾病，（7）因不耐受而停止药物治疗，（8）白内障手术，（9）异常实验室检查结果。为满足非劣效性假设，事件发生率的单边97.5%可信区间的上界差值须小于3.0%。
研究结果显示，3年间目标治疗组平均LDL-C水平为69.1±17.8 mg/dL，高强度他汀组（n=2200）为68.4±20.1 mg/dL，两组间无显著统计学差异（P=0.21）。目标治疗组的177名患者（8.1%）和高强度他汀组的190名患者（8.7%）发生主要终点事件（绝对差异，-0.6%[单边97.5%可信区间的上界差异为1.1%]；非劣效性P<0.001）。
图3. LDL-C水平的变化和主要终点的Kaplan-Meier曲线图
该结果提示，对于冠心病患者而言，以50-70 mg/dL的LDL-C为靶向的他汀滴定治疗在3年内的全因死亡、心梗、卒中或者冠脉血运重建手术风险的复合终点并不劣于起始高强度他汀治疗。值得注意的是，作为特殊的次要终点，新发糖尿病、氨基转移酶或肌酸激酶升高或终末期肾脏的复合物终点，目标治疗组明显低于高强度他汀组（6.1% vs 8.2%；绝对差异，-2.1%[95%CI：−3.6% ~ −0.5%]；P=0.009），提示目标治疗组的安全性更好。这项研究结果支持目标治疗组策略的适用性，并考虑到他汀类药物治疗反应的个体差异，可能会允许对患者进行量身定做的降脂方案。
图4. 随访3年内两组的主要和次要终点比较
该研究也有其局限性
1、最新的欧洲指南中，冠心病患者的LDL-C目标值要求低于55 mg/dL，而本研究的滴定靶目标为50-70 mg/dL，可能使部分患者不能充分获益，并使研究效能降低。
2、在目标治疗组中，LDL-C达标的比例仅为60%左右，可能与他汀强度调整和叠加非他汀类药物的方案调整力度不够有关。
3、主要事件发生率较低，这种情况下3.0%的固定非劣效区间设置过于宽松。
4、由于事件数量较少，很难在主要终点内对次级终点进行比较。
5、该试验的随访期为3年，可能无法反映两种策略的长期效果。
该研究带来的启示
1、在冠心病患者中使用以LDL-C目标为靶向的中等强度他汀起始的滴定治疗策略安全、有效，临床结局不劣于抛开LDL-C目标值的起始高强度他汀治疗。
2、高剂量他汀治疗所带来的不良反应增加，依从性和耐受性差而导致的用药中断会增加心血管风险，与目标靶向治疗策略相比，性价比不高。
3、降低LDL-C带来的心血管获益是源于LDL-C的降幅及其达到的LDL-C绝对值，而非治疗手段。在两组基线LDL-C水平基本相同时，同等的LDL-C降幅和其达到的绝对值，其获益是相同的。但对个体而言，如高风险患者的基线LDL-C很高（如200 mg/dl），需强调的是LDL-C目标值的强化，而非他汀剂量的强化，况且LDL-C 50%的降幅是远远不够的。
4、该研究在韩国人群中进行，与中国人群遗传背景高度相似，其研究结果对我国有较强的借鉴价值。
5、对于一些超高风险人群，如近期ACS等需要尽快降低LDL-C水平至目标值的患者，需要可考虑在中等强度基础上尽早联合或起始联合其他降胆固醇药物以缩短达标时间、提高达标率、降低事件风险。
6、目前而言，对于复发的ACS患者，降低其LDL-C水平至更低的目标值如LDL-C<1.0 mol/L，是否有更大的获益（与LDL-C<1.4 mol/L比较），需要临床试验的佐证。
专家简介
陆国平教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科
国家卫计委心血管病防治中心专家委员
国家继续教育项目评审专家
上海医学会心血管病专业委员会顾问
《国际心血管病》、《内科理论与实践》、《诊断学杂志》，《中华心血管病》杂志编委
专业领域：脂质代谢与AS冠心病，心血管疾病药物治疗