■ 作用机制探讨
全新化学结构的口服ADP P2Y12受体抑制剂——替格瑞洛
抑制血小板活性的噻吩并吡啶类药物包括两类，一类不可逆抑制二磷酸腺苷（ADP）P2Y12 受体活性，如氯吡格雷、普拉格雷。其中，氯吡格雷是目前使用最广泛的ADP P2Y12 受体抑制剂，但其存在不足之处：氯吡格雷是一种前体药物，在体内需要经肝脏转化，由此导致药物起效延迟，作用中止缓慢，血小板抑制不完全，同时随血小板抑制水平的不同，抗血小板效果的个体差异也很显著，有多达1/3患者存在血小板抑制不足，通常称为“氯吡格雷无反应者”。
普拉格雷是一种新型的噻吩并吡啶类药物，吸收入循环系统后，被羧酸酯水解酶代谢并且很快在血液中检测不到。氯吡格雷依赖于CYP450 转化成活性代谢产物，需要2步，而普拉格雷只需1步。普拉格雷能更有效吸收并快速转化为活性代谢产物，是一种比氯吡格雷更有效的ADP受体抑制剂。但普拉格雷较高的出血并发症削弱了其抗拴疗效获益。
另一类则为可逆结合的ADP P2Y12受体抑制剂，如替格瑞洛、坎格瑞洛，停药后血小板活性迅速恢复，这种特性可能使需要急诊手术的患者受益。同时可提供更加稳定的血药浓度，这对于那些患有可诱导快速血小板更新合并症的患者（如糖尿病）更有意义。坎格瑞洛作为ADP 类似物，具有双向清除、高效性、迅速起效及可逆性等优点。但是已结束的两项研究显示，坎格瑞洛并未减少PCI后48 h内的死亡、再梗死及紧急血运重建率。
替格瑞洛属于全新化学结构的口服ADP P2Y12受体抑制剂（图2），它通过把受体锁定在非活化状态抑制其构型变化。受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能，ADP 仍然能结合到原来的结合点上。受体受抑制程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛浓度。上述抗血小板机制不同，使替格瑞洛具两方面优势：①直接发挥作用。由于为非前体药，替格瑞洛无需经代谢活化，可快速产生抑制效应。②可逆性结合，因此与氯吡格雷相比，更快失去效应，循环中所有血小板均可恢复功能。
■ 相关指南更新
PLATO研究推动抗血小板治疗策略的改变
基于替格瑞洛在临床研究及抗血小板机制方面的优势，2010年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）联合发布的心肌血运重建指南，首次将P2Y12 受体抑制剂—— 替格瑞洛列入指南的Ⅰ类推荐行列。随后，2011年更新的ESC非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）治疗指南明确推荐替格瑞洛用于所有中/高缺血事件风险的NSTE-ACS 患者（无论初始治疗策略如何及是否接受了氯吡格雷预处理），同年发表的美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/ 美国心血管影像与介入学会（ACCF/AHA/SCAI） PCI指南、AHA/ACCF二级预防指南等也作出了相似的推荐。
最新发表的2012年中国PCI指南中，替格瑞洛也被推荐用于PCI患者的抗栓治疗，不仅在NSTE-ACS患者中获得与氯吡格雷相同证据等级（ⅠC）的推荐，而且在ST段抬高型心肌梗死STEMI患者中，替格瑞洛（ⅠB）获得推荐的证据等级更高于氯吡格雷（ⅠC）。
由此可见，药物的发展、循证证据的发展都在不断地推动我们优化抗血小板治疗药物的选择。
对于ACS患者来说，抗血小板药物在发挥疗效的同时，出血是主要的不良事件，也是临床医师和患者共同担心的问题。因此，临床医师必须权衡各种药物潜在的获益和风险，审慎选择抗血小板药物。从机制上来说，可逆性的血小板抑制剂替格瑞洛比氯吡格雷具有更强的P2Y12受体抑制作用以及起效快、撤药后血小板功能迅速恢复等特性，同时严重出血发生率无明显增加，这已得到临床研究的证实。鉴于此，替格瑞洛也获得多项指南推荐成为ACS患者更为有效、安全的替代治疗。
转载自中国医学论坛报
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