2009年美国心脏病学年会（ACC）几项关于高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）研究值得关注，并应由此引发新的思考。在调脂领域，HDL-C仍然是未来研究的热点。

一、有关HDL-C与心血管事件相关性的Meta分析受质疑
    大量流行病学研究资料表明，血HDL-C水平与心血管事件危险呈负相关，人们推测升高HDL-C可能有助于降低心血管事件的发生。但是，最近的一篇发表在英国医学杂志（BMJ）上的一项系统回顾和Meta分析，挑选了108个临床随机对照试验，以评价升高HDL-C水平是否能降低发生心血管终点事件的危险。研究的入选标准为（1）包括任何调脂治疗药物或饮食与安慰剂或常规治疗比较；（2）研究分组随机且对照，平行给药；（3）治疗持续时间至少6个月；（4）存在基线水平和随访中HDL-C与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的数据。干预组共146，890人，主要为他汀类药物干预，对照组共152，420人。以平均数 标准差表示血脂水平，以总死亡率、心脏疾病、非致死性心肌梗死以及心脏性死亡为主要终点事件，以方差倒数法进行Meta分析。结果显示在校正了LDL-C因素后，HDL-C水平的变化与心脏事件、心脏性死亡或总体死亡率无明显相关性，发生终点事件的危险性降低主要是LDL-C的降低的结果。

    有专家指出这项分析存在明显的局限性，不一定符合事实，专家提醒对于任何Meta分析的结论都应持谨慎态度，Meta分析不能代替大型的临床试验。上述Meta分析使用的是聚合数据，而不是每个研究对象的数据。然而，研究对象总体与入选试验的关系与每个研究对象与试验的关系不一定完全一致。此外，该分析忽视了数据的测量误差，所得出的结论应该受到质疑。主要局限性表现在：（1）最大的偏倚是没有考虑甘油三酯（TG）的基线水平，而过去的研究已经证明TG水平可以影响接受他汀类药物治疗的患者HDL-C升高的程度。HDL-C降低合并TG升高的血脂异常在2型糖尿病或代谢综合征患者中非常普遍，在入选的临床试验中应该普遍存在。因此，该分析没有将血脂的基线水平分层分析是错误的；（2）各种血脂干预治疗的方法有不同的作用机制和药理作用，不同的药物影响HDL-C微粒的作用不同，而各种HDL-C微粒在结构、代谢、功能等方面具有异质性。该分析忽视了这一混杂因素；（3）与以往公认的临床及实验证据不一致，以往证据证明HDL-C与心血管事件呈负相关。目前，最需要的是实施大规模、前瞻性、随机、对照的临床试验以找到升高HDL-C安全有效的药物。

二、关于苯扎贝特对HLD-C的疗效影响患者长期获益的研究
    2009年ACC一项新的报告指出苯扎贝特对HLD-C的疗效影响患者的长期获益。对来自随访16年的苯扎贝特预防梗死研究（BIP）的死亡率数据的分析表明，HDL-C升高的程度与苯扎贝特的长期生存获益明显相关。BIP研究随机将3090名既往有心肌梗死和（或）心绞痛且130mg/dl<LDL-C≤180 mg/dl，HLD-C≤45 mg/dl，150mg/dl<TG≤300 mg/dl的患者分为两组，分别给予苯扎贝特400mg/日或安慰剂。试验的主要终点事件是心脏猝死、致命性或非致命性心肌梗死。在中位值6.2年，两组的主要终点事件发生率显著差异（13.6% 比15.0%）。试验终点，两组的死亡率相似。Goldenberg等利用这一研究中3026名患者随访16年的死亡数据，评价接受苯扎贝特治疗的患者HDL-C升高程度是否为患者长期存活率的独立预测因子。分别以血脂变化HDL-C升高>8 mg/dl，3-8 mg/dl，≤3 mg/dl和TG降低>43mg/dl，10-43 mg/dL，<10mg/dl分三组，组间基线水平特征相似。结果显示HDL-C升高>8 mg/dl组的患者TG基线水平高于安慰剂组和其他HDL-C升高<8 mg/dl的两组（分别为平均150 mg/dl比145 mg/dl和142 mg/dl）。HDL-C升高>8 mg/dl组比安慰剂组总死亡率明显降低（32.1%比37.9%，P=0.02），死亡危险降低22%，这一差异出现在BIP试验结束两年后，并持续至停药后10年。而安慰剂组与另外HDL-C升高<8 mg/dl的两组比较，死亡率无明显差异。此外，TG水平降低使总死亡率明显下降。结果表明HDL-C升高的程度与心血管不良事件的发生呈负相关，与其他临床试验的结果一致。因此，监测应用苯扎贝特后短期的血脂变化特别是HDL-C水平的变化是评价使用苯扎贝特带来的长期临床受益的重要因素，即使在停药后这一关系仍然存在。

三、非诺贝酸与瑞舒伐他汀联合治疗混合型血脂异常的研究
    混合型血脂异常以总胆固醇（TC）、LDL-C、TG升高伴有HDL-C降低为特点，临床常见。目前尚缺乏治疗混合型血脂异常的专家指南，有关联合治疗的循证医学证据也不多。寻找正确的评价和发展干预HDL-C的药物也是当今调脂治疗的热点。此次ACC年会公布的一项多中心、随机、双盲、平行的临床试验结果表明，非诺贝酸与罗苏伐他汀钙联合用药(135 mg/5 mg)比单用非诺贝酸或瑞舒伐他汀钙改善混合型血脂异常更为有效。研究入选了760名以LDL-C>130mg/dl，TG>150mg/dl和低水平的HDL-C（男<40mg/dl，女<50mg/dl）为特征的血脂异常的患者，随机分入非诺贝酸治疗组（135mg/日）、瑞舒伐他汀钙治疗组（5 mg/日）、非诺贝酸与瑞舒伐他汀钙联合治疗组，观察指标为血脂变化的平均百分比，药物干预12周后，联合用药比单用罗苏伐他汀钙可以更有效的升高HDL-C水平（23%比12.4%）和降低TG水平（40.3%比17.5%），联合用药的副作用比单一用药无明显增加，药物联合治疗比单一药物治疗降低C-反应蛋白的程度更明显。这项研究表明非诺贝酸与最低有效剂量的瑞舒伐他汀钙联合应用，可以明显改善混合型血脂异常，联合治疗比单用瑞舒伐他汀钙治疗升高HDL-C作用加倍。本研究提示对于严重和混合型血脂异常的患者，单用一种调脂药难以达到理想目标时，可以考虑以上二种药物的联合使用方案。

四、关于HDL-C与残余心血管危险关系的研究
    残余血管危险（Residual Risk）指心血管和（或）糖尿病患者尽管接受了目前的标准治疗后，血管疾病的危险仍明显增高，包括发生心脏事件、肾功能损害、失明和非创伤性截肢。2009年ACC年会的一项报告指出HDL-C水平降低是已接受他汀类药物治疗的患者残余心血管危险增加的重要因素，这一关系在LDL-C水平有效达标的患者中同样存在。该报告分析了16个关于他汀类药物的临床安慰剂对照试验，以心肌梗死为主要终点事件，共有7，175例心肌梗死事件发生。研究结果显示，HDL-C每降低10mg/dl，接受他汀类药物治疗的患者每年每千人发生心肌梗死事件平均增加6.9例，接受安慰剂治疗的患者每年每千人中心肌梗死事件平均增加8.9例。在校正了LDL-C水平、年龄因素后，HDL-C水平与发生心肌梗死的心血管残余危险呈负相关。
目前治疗血脂异常的指南主要针对LDL-C，但即使积极干预LDL-C、进行标准化治疗后，临床仍有2/3的心血管事件不能预防。因此，探索非LDL-C对心血管病的影响，尤其升高HLD-C是否使患者获益，并寻找升高HDL-C安全有效的药物有重要的临床意义。期待未来有更多临床循证医学证据，回答目前调脂治疗中尚未解决的问题。

参考文献
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