Christopher P. Cannon 教授
PLATO试验executive committee成员，哈佛大学医学院和Brigham and Women’s医院教授
《国际循环》：我们知道替格瑞洛是一种可逆性结合于P2Y12受体的起效迅速的速效药物。请问替格瑞洛有哪些具有重要临床意义的药效学特征？
Christopher P. Cannon教授：当前临床上P2Y12受体抑制剂的应用非常普遍，尤其是急性冠状动脉综合征的治疗，但不同药物的药理学有很大差异。目前大家公认，新型抗血小板药物对血小板的抑制强度可达到传统药物氯吡格雷的2倍。如你所说，替格瑞洛是一种可逆性的抑制剂，其半衰期约12 h，而血小板抑制的水平与血药浓度水平直接相关，因此需每日2次服药。可逆性药物带来的另一方面的影响是，患者一旦停药，其药物作用在2~3 d内即可消除，而氯吡格雷作用的消除需要超过5 d，其他药物可长达7 d。
《国际循环》：替格瑞洛直接作用的特性有何临床意义？
Christopher P. Cannon教授：的确如此，替格瑞洛另一个重要特征就是直接起效，经过咀嚼和吸收后不需进入肝脏代谢。虽然部分药物经过肝脏代谢产生活性代谢物，但其原药起效非常迅速。服药后30 min内即可达到很好的血小板抑制水平，2 h即达到抑制峰水平。这意味着替格瑞洛用药后起效非常迅速，在急诊室或导管室非常需要快速抑制血小板的药物。另一方面，替格瑞洛不需经过肝脏代谢激活，因此通常需要考虑的将氯吡格雷转化为关键活性代谢物的CYP 2C19等肝酶，与替格瑞洛完全无关。所以，使用替格瑞洛时，完全不需考虑患者有无CYP 2C19的基因多态性问题，而这一问题在中国人群中非常常见。
《国际循环》：能否请您谈谈PLATO试验传递出的关键信息？
Christopher P. Cannon教授：PLATO试验直接对比了替格瑞洛和氯吡格雷的疗效，而后者采用了当前我们已知的最佳给药方式，也就是对包括非ST段抬高不稳定心绞痛和接受直接PCI的ST段抬高急性冠状动脉综合征患者，给予较高负荷剂量的氯吡格雷。试验未纳入接受溶栓治疗的患者，因为替格瑞洛是一种更强的血小板抑制剂，不清楚用于这类患者是否会增加出血风险，所以这组患者未接受检验。受试者中部分快速转入导管室，接受了侵入性诊治策略，部分没有接受侵入性治疗。所有替格瑞洛治疗患者显示出非常明确的获益，其心血管死亡、心肌梗死（MI）和卒中的复合发生率降低了16%，这种显著获益主要来自于心血管死亡和MI发生率同等幅度的降低；特别是心血管死亡率降低达22%，这是总死亡率显著下降的主要贡献因子。这与我们在其他药物和高剂量氯吡格雷研究中所观察到的结果有很大进步。试验结果传递出的另一个好消息是，替格瑞洛组和氯吡格雷组相比，出血发生率并无差异。如同有人所猜测的，由于替格瑞洛抗血小板作用更强，其非旁路手术相关的出血率稍高于氯吡格雷组。对于需要旁路手术的患者来说，抗血小板治疗是一个令人烦恼的问题；有趣的是，在该组患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比，出血导致的死亡更少。这也可能从一方面佐证了替格瑞洛的可逆性特征，因为其清除迅速，与持续性抑制的氯吡格雷相比，显然更易观察到相关获益。
《国际循环》：对哪些临床患者，医生应考虑使用替格瑞洛？
Christopher P. Cannon教授：对所有急性冠状动脉综合征患者，不论其治疗是侵入性还是保守性策略，使用替格瑞洛都能获得良好效果。再次强调，接受溶栓治疗的患者尚未评估。在所有不同亚组患者，替格瑞洛的效果都更好。我们在布莱根妇女医院建立的临床路径，将替格瑞洛作为所有急性冠状动脉综合征患者的一线疗法；唯一使我们谨慎的是出血高危的患者，而这类患者是否使用氯吡格雷同样令人犹豫。替格瑞洛更强效，因此出血风险也更高。与另一种强效药物普拉格雷相比，替格瑞洛的生存获益使其卓尔不群，在医生们寻求挽救生命时，替格瑞洛正是不二之选。即使是有卒中或TIA既往史的患者，也可以使用替格瑞洛。与氯吡格雷及其临床试验数据相比，替格瑞洛都有所不同，且优势明显。
《国际循环》：您提到在您工作的医院里，替格瑞洛已成为一线选择。美国指南没有在上述3种药物中作出优先选择的建议，而ESC指南推荐优先选用新型P2Y12抑制剂、而非氯吡格雷。您能解释这种差异吗？
Christopher P. Cannon教授：这的确是一种原则性的差异，但如果我们遵循证据，那么无疑欧洲作出了正确的决定。ACC/AHA指南委员会对作出一种药物优于另一种药物的建议犹豫不决，可能有某种原因。但是我们已经有了一种药物优于另一种药物的A级证据，我不能理解美国指南为何不作出相应推荐。但我相信将来美国指南会作出改变，因为每个人都盼望使用已经证明更好的治疗方法。
《国际循环》：出血是许多药物使用中发生并发症的主要原因。在临床实践中，医生应采取什么措施以降低出血风险？
Christopher P. Cannon教授：首先从患者的选择着手。在选择这些药物的受众人群时，显然应排除那些已知有活动性出血的非常虚弱的患者。替格瑞洛已经在广泛的各亚组患者中接受了检验，证明是安全的。一项在接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者中进行的随机化试验显示，质子泵抑制剂可减少溃疡和出血性溃疡的发生，因此使用质子泵抑制剂是降低出血风险的一个选择。掌握一种新药的药理学非常重要，如果已知患者将接受某种手术治疗，那么术前3~4d就应停药。任何新型的抗栓药物都有与之相关的出血风险，使用标准化的临床判断工具来避免高危患者，是行之有效的策略。对此类患者，可能需要使用作用较弱的的药物，如氯吡格雷。
《国际循环》：如果患者有从氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗的指征，医生应注意哪些问题？
Christopher P. Cannon教授：我们发现，PLATO试验中近半数的患者启动替格瑞洛的负荷剂量前，在急诊室已接受过氯吡格雷，而不论先前是否使用过氯吡格雷，其结果均非常理想。这 带给我们的关键信息是，转换药物时应予以新的负荷剂量--即使是在急诊室刚刚接受过300 mg或600 mg的氯吡格雷，因为替格瑞洛结合于受体的不同部位，需要给予负荷剂量以获得快速起效。这样做就会得到好的结果。替格瑞洛的负荷剂量为180mg，12 h后可开始使用维持剂量90 mg bid。
《国际循环》：昨天的会议上进行了有关氯吡格雷和替格瑞洛两者之间相互作用的讨论，能否请您简单介绍一下讨论内容？
Christopher P. Cannon教授：我并不十分清楚氯吡格雷和替格瑞洛两者之间的相互作用。PLATO试验的临床数据显示，从氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗时可以直接添加上去。我推测如果反过来也是值得探讨的问题。有时因为费用或其他原因患者需要从替格瑞洛转换为氯吡格雷，因为氯吡格雷结合的受体部位不同，这种情况下是否需要重新给予负荷剂量的氯吡格雷？也值得探讨。
《国际循环》：能否请您谈谈替格瑞洛的不良反应，尤其是呼吸相关的问题和AV传导阻滞？
Christopher P. Cannon教授：替格瑞洛是一种完全不同类别的药物，的确可能出现某种不良反应，气短是患者描述的其中一种。可以肯定，这只是一种感觉，而与肺功能或心功能的变化无关。我们认为这种感觉与腺苷有关。尽管如此，这仍是需要与患者充分沟通的一种重要的不良反应，因为患者一旦出现这种感觉，他们通常会停用药物。置入支架和冠状动脉综合征都是严重的问题，必须告知患者他们可能会出现呼吸困难，但应继续服药，一旦出现气短症状应向医生汇报。我们发现这种气短的感觉会自行消失。少数情况下患者因此要求停用替格瑞洛，医生应提供替代选择。我们观察到的另一不良反应是心动过缓和AV传导阻滞的证据，幸运的是试验中经Holter监测的发现率仅3~5%，并不多见。且晕厥或植入起搏器的需求并未增加，因此就临床角度而言，这并不是问题。
《国际循环》：请您谈谈替格瑞洛的临床前景？
Christopher P. Cannon教授：我参加了这项试验，我们与其他医生一样，致力于预防心肌梗死复发和挽救生命。替格瑞洛能够为心肌梗死以及不稳定心绞痛患者提供很好的保护，是心脏病患者治疗史上了不起的进展，希望能够广泛应用于实践，造福于患者。