何奔教授
上海交通大学医学院附属仁济医院心血管内科主任
《国际循环》：非常感谢何奔教授接受《国际循环》在ACC2013旧金山现场的采访。今天采访的主题是替格瑞洛。替格瑞洛是一种新型的血小板ADP受体P2Y12抑制剂，是一种活性药物，与氯吡格雷相比其起效时间更快，这些特点有何临床意义？
何奔教授：替格瑞洛的问世补充了临床医生在抗小板治疗方面的一些不足，对氯吡格雷有重要的弥补作用。氯吡格雷需要通过肝脏代谢，这就产生两个问题：①氯吡格雷不是直接的活性药，要经过肝脏转化，所以起效的时间较慢；②肝脏转化酶的基因多态性也决定了氯吡格雷的效应。替格瑞洛克服了上述两个问题。它是活性药，不需要肝脏代谢；替格瑞洛与血小板结合是可逆的，比如，临床上患者做造影后需要很快去搭桥，理论上停药以后，血小板功能恢复得比较快。所以替格瑞洛的这几个特点决定了：第一，其在临床上有起效快的特点，对于ACS可以快速起效；第二，少了基因多态性，使得替格瑞洛对大部分人可能有效；第三该失活的时候能够失活，血小板功能恢复快。这几个都是比较适合临床上急性期使用的特点。
《国际循环》：对中国患者来说，氯吡格雷抵抗的发生比例是多少？
何奔教授：国人的详细资料我没有看见过。但是根据经验，临床上总有一部分人发生氯吡格雷抵抗，比例不是很确切，可能为5%～10%。发生氯吡格雷抵抗有两种情况，一种是在肝脏转化时发生抵抗，一种是受体方面的，P2Y12受体基因多态性导致可能发生抵抗。这两种情况不能完全都归结为氯吡格雷的问题。肝脏转化时因基因多态性发生氯吡格雷抵抗所占的比例可能要稍低些，但是总有一定的比例发生。
《国际循环》：对于有氯吡格雷抵抗的这部分患者而言，换一种新的抗血小板药物可能会有益处吗？
何奔教授：对。
《国际循环》：您参与了PLATO试验在中国的开展，您是PI之一，请问PLATO试验主要告诉我们一些什么内容？
何奔教授：PLATO试验比较了在ACS中，不管是ST段抬高的心肌梗死还是非ST段抬高的心肌梗死，300 mg的氯吡格雷负荷剂量，随后150 mg或75mg qd，替格瑞洛180mg作为负荷剂量，随后90mg bid。结果显示，替格瑞洛和氯吡格雷组相比，有17%危险性的降低，两条曲线在一个月左右就分离了，如果一天两次继续服用，维持到一年的时候也不变，而且没有明显增加出血。临床事件硬终点降低。当然有两个问题，替格瑞洛组可能会发生短暂一过性的呼吸困难、短暂的腺苷样效应，即动态心电图发现有长间歇。事后分析显示这两项是替格瑞洛可能的副作用，是服药早期一过性出现的，不影响药物的继续使用。
《国际循环》：替格瑞洛马上要在中国上市了，对于绝大多数中国医生来讲，这是完全陌生的一个药物，您能否谈一下在什么样的临床情况下，可以选择替格瑞洛和阿司匹林联用作为一个双联抗血小板治疗？
何奔教授：选用的指征有几个情况：一是有氯吡格雷抵抗的患者，替格瑞洛是较好的替代药；第二，临床上需要快速起效的时候，比如ST段抬高心肌梗死的ACS患者，需要早期做介入时。目前国内医生对替格瑞洛也不是特别陌生，因为几年前倍林达广告在AHA、ACC就已经开始发布，今年ACC大会上也有很多这方面的信息。局限性在于，替格瑞洛还是只限于大医院中ACS患者、做介入的患者中使用。长期一天两次服后的效果，等其上市以后，还需要累积更多的证据。
《国际循环》：在选择抗血小板药物之前，是否需要评估出血风险？比如评估血栓的风险来决定如何选择？
何奔教授：ACS患者本身是血栓性疾病，不论是否做介入，血栓性疾病一定要抗凝抗血小板治疗，因此，某种意义上说，每个患者都有必要去评价出血风险和抗栓风险，即获益和风险比。但是，到目前为止，仍然没有一个指南细致到强调哪个患者出血风险评分到多少然后就用哪个药。抗凝抗血小板是把双刃剑，越是有效的药物可能出血风险就越高。但是在临床上我们知道，出血风险评估所用的一些指标包括体重小、年龄大、女性、肾功能不全或有出血史，有这些因素的患者本来就是出血高危人群，因此，临床医生在临床上时刻都在平衡。用一个很细的评分标准来确定应该选择哪种药物，现在为止恐怕也很困难，但临床医生要时刻谨记，对患者要采取个体化治疗，对高风险患者要注意到出血风险。
《国际循环》：去年我国PCI指南和非ST段抬高ACS指南都有更新，在这两个更新中，关于抗血小板治疗是如何推荐的？
何奔教授：指南中都已经明确提到，如果有氯吡格雷抵抗，可能需要用新型的抗血小板药物治疗。
《国际循环》：具体到临床，比如当需要从氯吡格雷转换到替格瑞洛的时候，医生应该注意哪些方面？
何奔教授：如果有条件，测定血小板聚集功能对患者进行评估可能会好一些。如果没有条件，从原来服用氯吡格雷到现在突然转成替格瑞洛，到目前为止，还是需要经验，指南中也没有提到这方面的内容。但是PLATO研究中，原来服用玻立维的患者照样可以入选，进行随机分组，这就告诉我们，原来是否服用氯吡格雷没有太大关系。它不像肝素转到低分子肝素，肝素突然转成低分子肝素出血会明显增多。替格瑞洛和氯吡格雷都作用于P2Y12，所以没有太大的影响。
PLATO试验入选的部分患者可能已经在急诊时服用过氯吡格雷，但照样可以进行随机分组。是否分入替格瑞洛组或者氯吡格雷组，我们并不清楚，但是看来没有什么影响。
《国际循环》：临床应用中要特别注意出血风险。患者在用替格瑞洛时，医生或患者应该注意些什么来预防出血？
何奔教授：出血有几种情况，如果是颅内出血，这是最致命的一种并发症，有时防不胜防，可能跟患者有先天性的动脉瘤有关系；如果是体表部位的穿刺出血，基本与医生操作有一定关系，还可以预防，凝血时间监测稍微勤一点；如果是消化道出血，临床上比较多的是给予质子泵的抑制剂，这些能够有效地明显减少与抗凝抗小板相关的出血，但是目前还不能完全消除出血。替格瑞洛可以更强地抗血小板，更有效地抑制抗血小板的聚集，它不经过肝脏代谢，因此与其他药物的相互作用更少，所以，在这种情况下，我们在用药时要更加小心，在应用过程中慢慢积累经验。比如，氯吡格雷与阿司匹林合用，产生胃肠道出血，现在换一个药，作用于同一个作用位点的P2Y12，是否会产生胃肠道出血？这是临床积累经验的一个过程。
《国际循环》：替格瑞洛马上要上市了，您能否谈一下这个药的临床前景？
何奔教授：这个药的临床前景取决于各种因素，它有有利的一面，如PLATO研究明确告诉我们替格瑞洛能够更有效地抗血小板，降低临床硬终点，但有更加烦人的地方，比如一天两次。服用一个月就有效，持续服用一年仍然有效。但是这种情况下，一天两次患者的坚持程度即患者服药的依从性可能还要在临床中去探索。如果有非常好的临床依从性，有比较好的宣传，临床上再做一些四期研究，即在国人中拿出更多的证据，包括急性期特别有效、快速起效这方面的的证据，这些对其未来的市场占有率也是更加有用的。